Trik DNA pintar – Ars Technica

Setiap orang dimulai sebagai satu sel telur yang telah dibuahi. Saat dewasa, sel tunggal itu telah berubah menjadi sekitar 37 triliun sel, banyak di antaranya terus membelah untuk menghasilkan sel manusia baru dalam jumlah yang sama setiap beberapa bulan.

Tapi sel-sel itu menghadapi tantangan besar. 3.2 rata-rata sel yang dibagi harus disalin satu miliar pasangan basa DNA, kira-kira sekali setiap 24 jam. Mesin replikasi sel melakukan pekerjaan luar biasa, menyalin materi genetik dengan kecepatan terfragmentasi sekitar 50 pasangan basa per detik.

Namun, ini sangat lambat untuk ditiru a gen manusia. Jika mesin penyalin sel dimulai di kepala masing-masing dari 46 kromosomnya pada saat yang sama, ia akan menghabisi kromosom terpanjang—tidak. 1, pada 249 juta pasangan basa – dalam waktu sekitar dua bulan.

kata James Berger, seorang ahli biologi struktural di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins di Baltimore dan rekan penulis Makalah tentang replikasi DNA pada eukariota Dalam Tinjauan Tahunan Biokimia 2021. Sel ragi memiliki ratusan potensi asal reproduksi, demikian sebutannya, dan hewan seperti tikus dan manusia memiliki puluhan ribu sel ragi, tersebar di seluruh genomnya.

“Tapi itu menghadirkan tantangannya sendiri, yaitu, bagaimana Anda tahu harus mulai dari mana, dan bagaimana Anda mengatur waktu semuanya?” Kata Berger. Tanpa kontrol hati-hati, beberapa DNA dapat disalin dua kali, menyebabkan kegilaan seluler.

Mempertahankan pegangan yang ketat pada proses replikasi DNA sangat penting untuk menghindari kehebohan ini. Saat ini, para peneliti mengambil langkah-langkah menuju pemahaman yang lebih lengkap tentang pemeriksaan dan keseimbangan molekuler yang telah berkembang untuk memastikan bahwa setiap orang tua mulai menyalin DNA hanya sekali, untuk menghasilkan genom baru yang lengkap secara akurat.

Lakukan dengan benar, lakukan dengan cepat

Hal buruk dapat terjadi jika replikasi tidak dimulai dengan benar. Agar DNA dapat disalin, heliks ganda DNA harus terbuka, dan untaian tunggal yang dihasilkan—masing-masing berfungsi sebagai cetakan untuk membangun untaian kedua yang baru—rentan untuk putus. Atau prosesnya bisa macet. “Anda benar-benar ingin menyelesaikan redundansi dengan cepat,” kata John Devley, seorang ahli biokimia di Institut Francis Crick di London. Masalah selama replikasi DNA dapat menyebabkan genom menjadi tidak teratur, yang seringkali merupakan langkah penting menuju kanker.

Beberapa penyakit genetik juga disebabkan Masalah dengan replikasi DNA. Misalnya, sindrom Meyer-Gorlin, yang melibatkan perawakan pendek, telinga kecil, dan tempurung lutut kecil atau tidak sama sekali, disebabkan oleh mutasi pada beberapa gen yang membantu memulai proses replikasi DNA.

Dibutuhkan tarian lusinan protein yang terkoordinasi dengan erat agar mesin replikasi DNA mulai bereplikasi pada titik yang tepat dalam siklus hidup sel. Para peneliti memiliki gagasan yang cukup bagus tentang protein mana yang melakukan apa, karena mereka mampu membuat replikasi DNA terjadi dalam campuran biologis bebas sel di laboratorium. Mereka meniru langkah kritis pertama dalam memulai replikasi menggunakan protein dari ragi– jenis yang sama digunakan untuk membuat roti dan bir – dan mereka banyak meniru seluruh proses replikasi Menggunakan salinan protein replikasi manusiaJuga.

Sel mengontrol inisiasi replikasi DNA dalam proses dua langkah. Inti dari proses ini adalah untuk mengontrol aksi enzim penting — disebut helikase — yang melepaskan heliks ganda DNA untuk mempersiapkan transkripsinya. Pada langkah pertama, helikase yang tidak aktif dimasukkan ke dalam DNA di titik awal, tempat replikasi dimulai. Selama langkah kedua, helicase diaktifkan, untuk memecahkan kode DNA.

Siap (unduh helicase)…

Prosesnya dimulai dengan sekelompok enam protein duduk di titik asal. Grup ini disebut ORC Berupa cincin double layer Tim Berger menemukan bahwa ia memiliki slot berguna yang memungkinkannya meluncur ke untaian DNA.

Dalam ragi roti, favorit para ilmuwan yang mempelajari replikasi DNA, situs awal ini mudah dikenali: Mereka mengandung urutan DNA dasar spesifik sepanjang 11 hingga 17 huruf, kaya akan basa kimia adenin dan timin. Para ilmuwan menyaksikan orc mengambil DNA dan kemudian meluncur, Temukan urutan asal Sampai dia menemukan tempat yang tepat.

Tetapi pada manusia dan bentuk kehidupan kompleks lainnya, situs inisiasi tidak ditentukan dengan jelas, dan tidak sepenuhnya jelas apa yang menyebabkan orc patah dan bertahan, kata Alessandro Costa, seorang ahli biologi struktural di Institut Crick yang, bersama Devley, menulis Tentang inisiasi replikasi DNA Dalam Tinjauan Tahunan Biokimia 2022. Tampaknya replikasi akan dimulai di tempat-tempat di mana genom—biasanya terbungkus erat dengan protein yang disebut histon—telah mengendur.

Setelah ORC bertumpu pada DNA, ia menarik kompleks protein kedua: yang mencakup heliks yang pada akhirnya akan melepaskan DNA. Costa dan rekannya menggunakan mikroskop elektron untuk melihat bagaimana orc digunakan Umpan pada satu helicase pertama, lalu yang lain. Helicase juga berbentuk cincin, dan masing-masing terbentang untuk membungkus DNA beruntai ganda. Kemudian kedua bidang itu menutup lagi, saling berhadapan pada untaian DNA, seperti dua manik-manik pada seutas tali.

Awalnya, mereka hanya duduk di sana, seperti mobil tanpa bensin di tangki. Itu belum diaktifkan, dan saat ini, sel menjalankan pekerjaan biasanya.

Dapatkan satu set (Aktivasi Helicase)…

Segalanya dimulai dengan sangat cepat ketika molekul penting yang disebut CDK mengibarkan bendera hijau, memicu lompatan langkah kimia yang memikat lebih banyak protein. Salah satunya adalah DNA polimerase—yang disebut Costa sebagai “mesin tik” yang akan membangun untaian DNA baru—yang mengikat setiap helikase. Lainnya mengaktifkan helikase, yang sekarang dapat membakar energi untuk mengalir di sepanjang DNA.

Ketika ini terjadi, itu mengubah bentuk helicases, mendorong satu untai DNA dan menarik yang lain. Hal ini menimbulkan tekanan pada ikatan hidrogen lemah yang biasanya menyatukan kedua untai oleh basa – As, Cs, Ts dan Gs yang membentuk anak tangga tangga DNA. Jumbai robek. Costa dan rekan-rekannya telah mengamati bagaimana kedua helikopter ini menguraikan DNA di antara merekaDan mereka telah melihat bagaimana pesawat menjaga pangkalan yang tidak ditambatkan tetap stabil dan tidak mengganggu.

Dia pergi!

Pada mulanya, kedua keadaan itu melilit kedua untai DNA, dan mereka tidak dapat menjangkau jauh seperti ini, karena mereka saling berhadapan dan akan saling berbenturan. Tapi kemudian mereka berdua mengalami reposisi, meludahkan satu untai DNA atau yang lainnya keluar dari lingkaran. Sekarang terpisah, mereka dapat berkerumun satu sama lain, dan replikasi berlanjut dengan cepat.

Setiap motor helikase bergerak di sepanjang utasnya masing-masing, berlawanan arah dengan yang lain. Mereka meninggalkan asalnya dan menjauh dari pasangan basa berikatan hidrogen saat mereka bergerak. DNA polimerase berada tepat di belakangnya, menyalin huruf-huruf DNA ketika mereka dibebaskan dari pasangannya.

Tugas kedua CDK adalah mencegah pesawat lain melompat ke aset tersebut. Jadi, ada satu awal replikasi untuk setiap keturunan, yang memastikan transkripsi genom yang tepat – meskipun transkripsi tidak dimulai pada waktu yang sama di setiap situs. Seluruh proses replikasi DNA dalam sel manusia memakan waktu sekitar delapan jam.

Masih banyak yang harus dilakukan. Untuk satu hal, DNA yang disalin bukanlah heliks ganda telanjang. Itu melilit histon dan melekat pada banyak protein lain yang terlibat dalam menghidupkan atau mematikan gen Membuat salinan gen dari RNA. Bagaimana protein fluks ini saling mempengaruhi dan menghindari konflik satu sama lain?

Selain biologi dasar yang menarik ini–proses menarik yang diperlukan untuk semua kehidupan di Bumi–terdapat implikasi untuk penyakit seperti kanker. Para ilmuwan sudah mengetahui bahwa replikasi yang salah dapat membuat DNA tidak stabil, dan genom yang tidak stabil yang rentan terhadap mutasi mungkin merupakan ciri awal perkembangan kanker. khayalan Investigasi lebih lanjut Hubungan antara protein replikasi dan kanker.

“Saya pikir ada peluang untuk intervensi terapeutik untuk sistem ini,” kata Berger, “setelah kita memiliki cukup wawasan tentang cara kerjanya dan seperti apa tampilannya.”

tarian ambar, seorang penulis sains di daerah Los Angeles, juga suka memecah tugas-tugas besar menjadi bagian-bagian yang lebih kecil: Dia membutuhkan waktu lima hari untuk menyelesaikan langkah-langkah penyusunan artikel ini. Artikel ini awalnya muncul di Majalah terkenal, sebuah usaha jurnalistik independen dari Ulasan Tahunan. Mendaftar berita.